Ген SOD1 и наследственные формы БАС¶

Ген SOD1 (superoxide dismutase 1) — ген, кодирующий одноимённый фермент — цитозольную медь-цинковую супероксиддисмутазу. У человека расположен на длинном плече 21-й хромосомы (локус 21q22.11). Мутации в этом гене стали первыми идентифицированными генетическими причинами бокового амиотрофического склероза (БАС) — прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, при котором гибнут центральные и периферические мотонейроны.

¶Функция фермента

Супероксиддисмутаза 1 катализирует дисмутацию супероксидного анион-радикала (O₂⁻) в перекись водорода и молекулярный кислород, выполняя ключевую роль в антиоксидантной защите клетки. Фермент представляет собой гомодимер, каждая субъединица которого содержит ион меди и ион цинка и формирует характерную β-бочоночную структуру. Белок локализуется преимущественно в цитозоле, а также в межмембранном пространстве митохондрий.

¶Открытие связи с БАС

В 1993 году группа исследователей под руководством Роберта Брауна (Robert H. Brown) и Теодора Сидика (Teepu Siddique) обнаружила, что мутации в гене SOD1 вызывают наследственную форму БАС. Это стало первым доказанным генетическим механизмом заболевания и положило начало молекулярной генетике бокового амиотрофического склероза.

¶Наследственные формы БАС

БАС подразделяют на спорадическую (около 90 % случаев) и семейную (около 10 %) формы. Семейный БАС наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу, реже — по аутосомно-рецессивному. Мутации SOD1 ответственны примерно за 12–20 % семейных случаев и за 1–2 % спорадических. На сегодняшний день описано более 180 различных мутаций гена.

Мутация A4V (замена аланина на валин в позиции 4) — самая распространённая в Северной Америке и связана с быстрым прогрессированием. Мутация D90A в гомозиготном состоянии встречается в Скандинавии и отличается более медленным течением.

¶Патогенез

Токсичность мутантного белка SOD1 реализуется не через потерю антиоксидантной функции, а через приобретение новых патологических свойств. Мутантный фермент склонен к неправильному сворачиванию и агрегации, накапливается в мотонейронах в виде нерастворимых включений, нарушает работу митохондрий, эндоплазматического ретикулума, аксональный транспорт и вызывает глутаматную эксайтотоксичность. Агрегаты SOD1 обнаруживают и при спорадическом БАС, что указывает на общий механизм.

¶Диагностика и значение

Наличие мутаций SOD1 устанавливают методами секвенирования (в том числе полногеномного). Генетическое тестирование показано при семейном анамнезе БАС. Патогенетическая роль SOD1 сделала его первой мишенью таргетной терапии: разработан препарат тofersen (тоферсен) — антисмысловой олигонуклеотид, снижающий синтез мутантного белка; в 2023 году он получил ускоренное одобрение FDA для пациентов с подтверждённой мутацией SOD1. Это первый пример ген-специфичного лечения БАС.

¶Модельные организмы

Мутантные формы SOD1 (особенно G93A) широко используются для создания трансгенных моделей БАС на мышах и крысах — основных доклинических инструментов для изучения патогенеза и тестирования препаратов.